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青霉素的发现史 [编辑] [删除]
2017-03-29 09:18:43 | 分类: 扩展阅读

青霉素(Penicillin,或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种,是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试,以防过敏。

青霉素的结构

青霉素是人类历史上发现的第一种抗生素,且应用非常广泛。

一、发现简史

早在唐朝时,长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合,就是因为绿毛产生的物质(青霉素素菌)有杀菌的作用,也就是人们最早使用青霉素。

20世纪40年代以前,人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核,那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面,科研人员进行了长期探索,然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。

1928年,英国细菌学家亚历山大·弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素—青霉素,弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。

1929年,弗莱明发表了他的研究成果,遗憾的是,这篇论文发 表后一直没有受到科学界的重视。

在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。

弗莱明在论文中提到青霉素可能是一种抗菌素,仅此而已。他没有开展观察青霉素治疗效果的系统试验。他给健康的兔子和老鼠都注射过细菌培养液的过滤液——进行青霉素的毒性试验,但从未给患病的动物注射过。如果当时他做了这方面的试验,这种“神奇药物”很可能会提早10年问世。

其实,弗莱明并不是第一个发现霉菌的抗菌作用的人。

1870年,同样在圣玛丽医院工作的博登-桑德斯已观察到在被霉菌污染的培养液中细菌无法生长。受博登-桑德斯的启发,英国外科医生、外科防腐技术的发明者李斯特对此做了进一步研究,发现被青霉污染的尿液会抑制细菌的生长。1875年,英国著名物理家丁铎尔向伦敦王家学会报告说,青霉会杀死细菌。1877年,法国著名微生物家巴斯德及其同事发现霉菌会抑制尿液中的炭疽杆菌的生长。1897年,23岁的法国医学生恩斯特·杜彻斯尼完成其博士论文,报告说青霉能完全清除培养基中的大肠杆菌,并证明青霉能防止被注射了伤寒杆菌的动物得伤寒。但是这项研究被忽视了。1920年,比利时人安德烈·格拉提亚和莎拉·达斯在法国巴斯德研究所工作时发表论文报告说感染了青霉的葡萄球菌培养基中,葡萄球菌的生长被抑制了。这篇论文也未引起注意。

但由于当时技术不够先进,认识不够深刻,弗莱明并没有把青霉素单独分离出来。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,于是他将点青霉菌菌株一代代地培养,并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩。

二、分离提纯过程

 但是弗莱明很快就不看好青霉素做为药物的用途。他发现青霉素很难成批生产,更难被纯化,如果口服的话不能被人体吸收,注射的话,只过几个小时就从尿液排泄出去了,还来不及在体内发挥抗菌作用呢。这些都表明青霉素不会是个实用的药物。

在30年代,弗莱明虽然继续在实验室生产青霉素和向其他实验室推广青霉素,但是主要是从细菌学研究的角度,把它做为帮助研发疫苗的工具来用的(由于青霉素只是抑制某些种类的细菌的生长,就可以用它来帮助分离、纯化不受其影响的其他种类的细菌)。虽然弗莱明继续关注抗菌药物的开发,但是1934年起他停止了青霉素的研究,转向德国人新发现的磺胺药物了。
  另外两位科学家——霍华德·弗洛里和厄恩斯特·钱恩,从这个已被人遗忘的发现中挽救了有治疗效果的霉菌,证明了青霉素的功效,并把这项技术奉献给人类,从此开创了抗生素时代。

  1938年,德国化学家厄恩斯特·钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文,于是开始做提纯实验。

弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌,然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内,只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌,又不损害人体细胞,原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍,导致病菌溶解死亡,而人和动物的细胞则没有细胞壁。

1940年冬,钱恩提炼出了一点点青霉素,这虽然是一个重大突破,但离临床应用还差得很远。

1941年,青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚病理学家瓦尔特弗洛里的手中。在美国军方的协助下,弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种,使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。

1941年前后,英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化,并发现其对传染病的疗效,但是青霉素会使个别人发生过敏反应,所以在应用前必须做皮试。所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的,有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一,因此它们对微生物的作用机理也很不相同,有些抑制蛋白质的合成,有些抑制核酸的合成,有些则抑制细胞壁的合成。

通过一段时间的紧张实验,弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后,弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌,并用玉米粉调制出了相应的培养液。在这些研究成果的推动下,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。

到了1943年,制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。

1943年10月,弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命。到1944年,药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。因这项伟大发明,1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

另外,一般人都只知道弗莱明发现了青霉素,不知道青霉素能从实验室走向临床,变成救人无数的良药,主要得归功于钱恩和弗洛里。而一些对青霉素的发现史有更多了解的人,则反过来贬低弗莱明的发现,认为他不过是重新发现了以前已有多人发现的现象而已,甚至有的人认为他不该得诺贝尔奖。然而,在弗莱明之前虽然有多人注意到了青霉能抑制细菌的生长,但是他们没有一个人像弗莱明那样做进一步的更深入的研究,更没有一个人像弗莱明那样确定了这个特殊的现象是由于青霉分泌的某种物质所致。所以,弗莱明虽然不是青霉抗菌现象的发现者,但是做为青霉素的发现者却是当之无愧的。

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